雖然嬰幼兒時(shí)期經(jīng)常尿床，但稍微長(zhǎng)大一點(diǎn)后，我們就會(huì)認(rèn)為尿失禁是件很羞恥的事，但對(duì)于一些特別的病人來(lái)說，這種情況根本無(wú)法避免，這是因?yàn)樗麄兊陌螂谉o(wú)法感受尿壓。
令人驚訝的是，負(fù)責(zé)感受這種壓力的蛋白質(zhì)(PIEZO2)在身體的多個(gè)部位都存在，用于感知皮膚受到的外壓、肌肉之間的拉力、呼吸時(shí)的空氣壓以及血壓，并時(shí)刻向脊髓和大腦輸送信息。
這些罕見的病例也為我們打開了人體的另一面——復(fù)雜的無(wú)意識(shí)行為。
排尿并不“簡(jiǎn)單”
當(dāng)你感覺到膀胱微微膨脹，一股熟悉的感覺從那里傳來(lái)，提醒你該去一個(gè)熟悉的地方走一趟了。
但如果你正處于聚精會(huì)神的工作或?qū)W習(xí)狀態(tài)，不愿意分神，你的高級(jí)神經(jīng)中樞或能幫你暫時(shí)抑制這一沖動(dòng)，但繃緊的膀胱會(huì)一直提醒你，直至你去了一趟該去的地方。
正常情況下，我們一天內(nèi)會(huì)重復(fù)這一過程至少5-6次。
人類在嬰兒時(shí)期，由于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育不全，會(huì)無(wú)法控制小便反應(yīng)，但當(dāng)年齡稍微增長(zhǎng)后，這一情況幾乎能完全避免。
相關(guān)的生理學(xué)理論，也能很好地解釋這一現(xiàn)象，即排尿反應(yīng)只是一個(gè)簡(jiǎn)單的脊髓反射反應(yīng)。
但實(shí)際上，人體感知和控制排尿的過程并不簡(jiǎn)單，這一過程需要一些高級(jí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)如大腦皮層和腦干的參與，并且直到人成年時(shí)它們才會(huì)發(fā)育完全。
還有一些研究和調(diào)查顯示，由于壓力、藥物副作用、懷孕和衰老等因素的影響，尿失禁或成為了困擾成年人的一個(gè)普遍問題。
這些讓人十分尷尬的情況，提示著一個(gè)問題：我們對(duì)排尿的生理學(xué)認(rèn)識(shí)，可能還比較粗糙。
例如2018年一項(xiàng)發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》的研究就發(fā)現(xiàn)了與排尿過程直接相關(guān)的、存在于腦干巴林頓核上的一簇新的神經(jīng)元。當(dāng)激活這些神經(jīng)時(shí)，蘇醒或者睡著的動(dòng)物都會(huì)產(chǎn)生排尿行為。
除此之外，我們也并不了解膀胱在前期感受尿壓的神經(jīng)機(jī)制，而一些科學(xué)家正在從一種罕見的病例中獲得啟示。
失控的無(wú)意識(shí)行為
2015年，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)和NIH的科學(xué)家對(duì)包括薩娜(Sana)在內(nèi)的一些特殊的病人，進(jìn)行了一項(xiàng)特別的實(shí)驗(yàn)。
他們先指導(dǎo)薩娜在睜眼時(shí)，觸碰自己面前的球和自己的鼻子，隨后要求她在閉眼時(shí)重復(fù)這一動(dòng)作。
但是，薩娜無(wú)法完成這一動(dòng)作。一旦看不見，她似乎就馬上忘記了球。
更奇怪的是，她有幾次完全忘記了自己鼻子的位置。
這一問題在這些病人中普遍存在，除此之外，研究人員發(fā)現(xiàn)他們無(wú)法控制排尿，會(huì)患有尿路感染等疾病。
基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員認(rèn)為他們喪失了本體感覺(Proprioception，也有科學(xué)家稱其為第六感)，這是一種無(wú)意識(shí)的感覺，它幾乎無(wú)時(shí)無(wú)刻都伴隨著我們，能幫助我們感知身體所處位置、移動(dòng)和行為。
對(duì)于這些患者來(lái)說，由于一個(gè)特殊的基因突變(PIEZO2基因)，他們肌肉紡錘體纖維的神經(jīng)末梢失去了一類感知壓力的蛋白，也就是PIEZO2蛋白。
因此，這些纖維無(wú)法將記錄和傳遞肌肉拉伸的信息，輸?shù)浇o他們的脊髓。
在正常情況下，身體里的所有肌肉時(shí)時(shí)刻刻都在向脊髓傳遞這樣的訊息。除了嚴(yán)重的肌肉、神經(jīng)和大腦損傷情況下，一個(gè)人在喝醉或機(jī)體某些部位麻痹時(shí)，也會(huì)暫時(shí)性地喪失本體感覺。
此外，衰老也會(huì)影響人們的本體感覺。
早在2010年，帕塔普蒂安等人就開始了PIEZO基因的研究。
當(dāng)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了患有腦瘤的小鼠中兩個(gè)基因PIEZO1和PIEZO2的突變，首次證實(shí)這類基因在整個(gè)身體感知觸覺、震動(dòng)、疼痛甚至本體感知中，都具有重要作用。
這無(wú)疑與在這些患者中觀察到的現(xiàn)象吻合了。但是，他們?cè)谂拍蛏嫌龅降膯栴}，又該如何解釋呢?Patapoutian等早就懷疑PIEZO2基因了。
最近，他們?cè)凇蹲匀弧冯s志上發(fā)表了這一研究結(jié)果，揭示了導(dǎo)致他們尿失禁的原因。
基于之前的觀察，他們首先對(duì)12位PIEZO2基因缺陷的參與者，進(jìn)行了問卷調(diào)查。
他們發(fā)現(xiàn)，這些參與者存在排尿功能障礙，比如排尿的頻率很低，一天只有1-2次。大多數(shù)人在一整天的時(shí)間內(nèi)，都不會(huì)有想要排尿的感覺，但很多人都出現(xiàn)了急迫尿失禁，一些人會(huì)出現(xiàn)夜遺尿，還有一些人在笑、咳嗽和身體姿勢(shì)改變時(shí)，出現(xiàn)尿失禁。
這些現(xiàn)象顯示PIEZO2蛋白在控制人體排尿中，或具有關(guān)鍵性的作用。通過小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)PIEZO2蛋白在下尿路(包括膀胱和尿道)的傘狀細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中均有表達(dá)。
PIEZO2蛋白也稱為機(jī)械力敏感性離子通道蛋白，能將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，并通過神經(jīng)元將信號(hào)傳給大腦。
當(dāng)尿液在膀胱中富集時(shí)，它能感受低水平的膀胱壓力，將信號(hào)傳到脊髓，后者就能繼續(xù)向上傳遞神經(jīng)信號(hào)。而在排尿時(shí)，PIEZO2蛋白能直接刺激后續(xù)的排尿過程。
因此，當(dāng)這一基因被敲除后，小鼠無(wú)法實(shí)現(xiàn)正常的排尿反應(yīng)。除了PIEZO2蛋白之外，PIEZO1蛋白也在下尿路中廣泛表達(dá)，在控制膀胱的伸縮中具有部分作用。
“我們的研究結(jié)果顯示，PIEZO2基因能緊密地協(xié)調(diào)排尿過程，”文章的通訊作者Chesler博士說，“這項(xiàng)研究對(duì)于我們理解身體如何感知體內(nèi)的活動(dòng)，具有重要的意義。”后續(xù)，他們會(huì)繼續(xù)研究PIEZO2蛋白在排尿和其他內(nèi)感受過程中的作用，同時(shí)探究這一發(fā)現(xiàn)對(duì)數(shù)百萬(wàn)排尿障礙患者的臨床意義。
遍布全身的機(jī)械力感受器
近年來(lái)，很多科學(xué)家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白質(zhì)所吸引，在這一方向上進(jìn)行了許多研究。
除了在膀胱細(xì)胞中表達(dá)，它們?cè)谌似つw表皮下的梅克爾細(xì)胞-神經(jīng)元復(fù)合體(Merkel cell-neurite complexes)、肺部的神經(jīng)上皮小體以及在腸道分布的腸嗜鉻細(xì)胞均有存在。它們能幫助機(jī)體在無(wú)意識(shí)的條件下，感知機(jī)械力并作出反應(yīng)，能協(xié)助維持人體的正常功能的行使。
2016年，《自然》發(fā)表了一篇文章就解釋了為什么自發(fā)呼吸時(shí)，肺部不會(huì)出現(xiàn)過度吸氣的現(xiàn)象。
早期一些研究認(rèn)為多種動(dòng)物(包括人類)中存在肺牽張反射(Hering-Breuer reflex)，它能阻止吸入過量氣體，避免肺部損傷。但是，就像排尿一樣，這個(gè)理論也并不完整。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺部神經(jīng)上皮小體(NEB)無(wú)法表達(dá)PIEZO2蛋白時(shí)，新生小鼠會(huì)吸入過度的空氣而死亡。PIEZO2蛋白具有調(diào)控呼吸的作用。
《科學(xué)》也在2018年發(fā)表了一項(xiàng)研究補(bǔ)充了此前認(rèn)為的調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)態(tài)壓力反射(homeostatic baroreflex)，表示在血管中對(duì)機(jī)械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白，它們能幫助調(diào)節(jié)血壓。
機(jī)械力在人體中無(wú)處不在，而在這些地方如果沒有感知機(jī)械力的蛋白，例如PIEZO2蛋白，很可能就不會(huì)沒有生命。畢竟一個(gè)完整的細(xì)胞也需要蛋白質(zhì)來(lái)感知細(xì)胞膜的壓力，以防止吸水漲破。
正是這些罕見的病例，為我們揭開了隱藏在人體的無(wú)意識(shí)行為中或背面的生理現(xiàn)象的一角。
或許不久之后，還會(huì)出現(xiàn)更多關(guān)于這類基因的研究，讓我們更深入、細(xì)致地了解人體的運(yùn)轉(zhuǎn)，但這些將得益于許多科學(xué)家對(duì)一個(gè)粗糙的生理現(xiàn)象的持續(xù)性研究。
或許文章會(huì)讓你有個(gè)疑問，這些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下來(lái)的?
機(jī)體在損失一種蛋白后，可能會(huì)采取另外一些代償性措施。除PIEZO2蛋白之外，身體中還能表達(dá)其他的機(jī)械力感應(yīng)受體。
此外，上述的研究主要還是在小鼠上的研究。
但一個(gè)無(wú)法忽略的事實(shí)是，這種病例極其罕見，NIH也只發(fā)現(xiàn)了18個(gè)患者。
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