經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢長(zhǎng)期以來(lái)，中國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)主要做仿制藥，創(chuàng)新藥基本由外企壟斷，本土藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥極為稀少。近幾年，這種現(xiàn)象逐漸被打破，一批本土創(chuàng)新藥企正嶄露頭角。
隨著2015年開(kāi)始的藥政改革、2018年開(kāi)始的藥品帶量采購(gòu)、港交所允許未盈利生物科技企業(yè)上市、科創(chuàng)板亦重點(diǎn)支持生物醫(yī)藥等政策的落實(shí)，本土創(chuàng)新藥企迎來(lái)越來(lái)越多的發(fā)展機(jī)遇。
幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企走向資本市場(chǎng)，走上國(guó)際舞臺(tái)，也逐漸收獲了上市產(chǎn)品，開(kāi)始商業(yè)化。
2020年開(kāi)始的新冠肺炎疫情打亂了世界運(yùn)行的秩序，更加凸顯生物醫(yī)藥行業(yè)的意義和價(jià)值。新藥研發(fā)、臨床試驗(yàn)、可及性、可支付，這些醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)詞匯逐漸被大眾熟知，本土創(chuàng)新藥企在資本市場(chǎng)的估值一次次往上刷新。
作為見(jiàn)證者和記錄者，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)將持續(xù)關(guān)注中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和變革，對(duì)話(huà)親歷變革的見(jiàn)證者。
本文為【國(guó)藥維新】系列報(bào)道第六篇，聚焦美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽。這款產(chǎn)品提供了一個(gè)出海樣本，誠(chéng)如業(yè)內(nèi)所言：沒(méi)有什么能比一個(gè)成功的出海，更能緩解中國(guó)創(chuàng)新藥企現(xiàn)在的焦慮了。
2022年3月1日早上，范曉虎看到傳奇生物首款CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）在美國(guó)獲批上市的消息。當(dāng)天國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界紛紛為這個(gè)消息刷屏，作為傳奇生物的首席科學(xué)官、西達(dá)基奧侖賽的發(fā)明人，范曉虎說(shuō)這是他自己早就預(yù)期中的結(jié)果，“所以心情也沒(méi)什么起特別波瀾”。
事實(shí)上，就當(dāng)前國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥界的情況來(lái)看，這個(gè)預(yù)期中的結(jié)果卻并不尋常，首先這是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的首款國(guó)產(chǎn)CAR-T；其次，獲批的時(shí)間距離信達(dá)生物的PD-1闖關(guān)FDA失利僅半個(gè)月，國(guó)產(chǎn)新藥能不能“出海”正是熱議話(huà)題；再者，西達(dá)基奧侖賽早在2017年就與國(guó)際醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生旗下的楊森公司簽訂了全球合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，針對(duì)西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)市場(chǎng)的投入和收益，兩家公司50：50。
不管是中國(guó)首款自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品在美獲批，還是保留平等權(quán)益“出海”，西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的上市為當(dāng)前焦慮的國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)，尤其是創(chuàng)新藥企們提供了一個(gè)可借鑒的樣本。
“黑馬”
美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO是每年醫(yī)藥界的大盛事，很多重磅新藥都選擇在ASCO上公布最新研究數(shù)據(jù)。
2017年6月，ASCO的最后一天壓軸閉門(mén)會(huì)，傳奇生物向全球制藥界同行和專(zhuān)家公布了自研CAR-T產(chǎn)品I期臨床的早期數(shù)據(jù)。
根據(jù)研究組織者、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任趙萬(wàn)紅在會(huì)上的報(bào)告：35名接受傳奇生物CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個(gè)月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。
另外，最早接受治療的19名患者中，14名達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解，1名為部分緩解，還有4名患者取得了非常好的部分緩解。據(jù)了解，最早接受治療的患者生存已經(jīng)超過(guò)1年，而且達(dá)到了健康人的生活狀態(tài)。
不是仿制，也不是改良，而是一家中國(guó)初創(chuàng)企業(yè)在“無(wú)人區(qū)”的探索和創(chuàng)新，西達(dá)基奧侖賽的數(shù)據(jù)一出，滿(mǎn)堂皆驚。當(dāng)然，驚喜的同時(shí)還有驚疑，當(dāng)時(shí)還是“7·22”事件之前，中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在國(guó)際上并不被認(rèn)可。
“去的時(shí)候懵懵懂懂的，想著和美國(guó)臨床醫(yī)生有一個(gè)交流的平臺(tái)就滿(mǎn)意了。沒(méi)想到當(dāng)時(shí)數(shù)據(jù)報(bào)告完，一下就被全球媒體廣泛地宣傳和報(bào)道，傳奇就成了中國(guó)的‘黑馬’，引起了全球轟動(dòng)。”范曉虎對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)回憶當(dāng)時(shí)的情景，趙萬(wàn)紅報(bào)告之后，范曉虎作為這款產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)者被主持人邀請(qǐng)上臺(tái)參與現(xiàn)場(chǎng)的互動(dòng)，剛從講臺(tái)下來(lái)就被全球多個(gè)制藥公司的高管?chē)?，希望尋求商業(yè)合作機(jī)會(huì)。
全球頂尖的生物醫(yī)藥公司強(qiáng)生作為血液腫瘤領(lǐng)域的巨頭，當(dāng)時(shí)有幾十人在會(huì)場(chǎng)，旗下子公司楊森制藥的癌癥研究負(fù)責(zé)人彼得·萊博維茨也在現(xiàn)場(chǎng)，他對(duì)優(yōu)異的數(shù)據(jù)也存有疑問(wèn)。
多家大藥廠邀請(qǐng)傳奇去訪問(wèn)交流，范曉虎和同事立刻退掉了回國(guó)的機(jī)票，趕到強(qiáng)生和對(duì)方企業(yè)的腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人面對(duì)面交流。“當(dāng)時(shí)我們只有相對(duì)簡(jiǎn)單、原始的一些數(shù)據(jù)，跟大藥廠詳實(shí)的報(bào)告根本比不了，但我們就是展示老老實(shí)實(shí)的數(shù)據(jù)，有什么提問(wèn)我都坦坦蕩蕩地回答，科學(xué)家之間的交流很容易”，范曉虎說(shuō)，一個(gè)小時(shí)交流下來(lái)，彼得·萊博維茨就說(shuō)，我相信你。
隨后，彼得·萊博維茨組織了強(qiáng)生全球近20人的團(tuán)隊(duì)到傳奇生物的南京總部盡調(diào)，來(lái)的人包括臨床和藥政各方面的人員，而當(dāng)時(shí)傳奇生物的全部員工不足20人。
強(qiáng)生一行在南京待了幾天，看了研發(fā)、生產(chǎn)幾大塊業(yè)務(wù)的現(xiàn)狀之后，雙方很快達(dá)成合作意向。事實(shí)上，強(qiáng)生跟傳奇天然有合作優(yōu)勢(shì)，全球骨髓瘤領(lǐng)域幾百億美元市場(chǎng)，新基和強(qiáng)生兩家公司是最大的占有者，而新基已經(jīng)就西達(dá)基奧侖賽的唯一競(jìng)品Abecma與CAR-T公司藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird）達(dá)成合作。
強(qiáng)生當(dāng)時(shí)給傳奇提供了幾個(gè)合作選項(xiàng)，有共同投資共同開(kāi)發(fā)的，也有買(mǎi)斷美國(guó)市場(chǎng)權(quán)益的?！斑@是中國(guó)人原創(chuàng)的創(chuàng)新藥，而且可能通過(guò)和MNC合作進(jìn)入全球市場(chǎng)。我們應(yīng)該是共同開(kāi)發(fā)、平等開(kāi)發(fā)?！狈稌曰⒄f(shuō)。
最終在2017年12月，傳奇生物與強(qiáng)生簽訂了獨(dú)家全球許可和合作協(xié)議，共同進(jìn)行西達(dá)基奧侖賽的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。在大中華地區(qū)，傳奇生物與強(qiáng)生將以7：3的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，約定比例為5：5。強(qiáng)生方面向傳奇生物支付3.5億美元首付款及后續(xù)里程碑付款，這是當(dāng)時(shí)中國(guó)藥企對(duì)外專(zhuān)利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。
中國(guó)一家小型生物科技企業(yè)和世界上最大的醫(yī)藥巨頭實(shí)現(xiàn)了平等合作，所有商業(yè)決策都共同決定。
截至2022年3月，傳奇生物已經(jīng)累計(jì)獲得了強(qiáng)生方面3.5億美元的預(yù)付款和2.5億美元的里程碑付款，合計(jì)6億美元。
在3月3日的新聞發(fā)布會(huì)上，傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財(cái)務(wù)官黃穎說(shuō)，通過(guò)和強(qiáng)生的合作，傳奇生物在西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)、注冊(cè)過(guò)程中壯大了自己的能力，從早期研發(fā)到晚期研發(fā)，包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊(cè)等流程，傳奇生物團(tuán)隊(duì)積極參與了整個(gè)流程，在學(xué)習(xí)的過(guò)程中也培育了自己能力。
初創(chuàng)
在2017年6月的ASCO上成為“黑馬”之前，很長(zhǎng)一段時(shí)間里，傳奇生物只是名不見(jiàn)經(jīng)傳的小公司。
上世紀(jì)90年代，范曉虎在中國(guó)西安交通大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后到日本留學(xué)，在廣島大學(xué)獲得應(yīng)用免疫學(xué)博士學(xué)位，再赴加拿大多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院完成了人類(lèi)B細(xì)胞耐受領(lǐng)域的博士后工作。期間，他在小兒血型不配合心臟移植的機(jī)制基礎(chǔ)研究方面取得重大突破。
2014年，想回國(guó)發(fā)展、做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的范曉虎加入了總部位于南京的金斯瑞，擔(dān)任抗體與蛋白工程部負(fù)責(zé)人一職。那時(shí)，金斯瑞已是基因合成領(lǐng)域全球排名第一的CRO（合同研究組織）公司，范曉虎在最后一輪面試時(shí)問(wèn)金斯瑞的高管，除了掙服務(wù)的錢(qián)，金斯瑞有沒(méi)有想過(guò)做自己的創(chuàng)新藥？得到的答案是肯定的。
2014年底，金斯瑞成立了子公司傳奇生物，原計(jì)劃從事納米抗體藥物開(kāi)發(fā)。2015年經(jīng)過(guò)多方調(diào)研和斟酌，最終選擇了細(xì)胞治療作為傳奇生物的發(fā)展方向，此后，范曉虎組建了年輕的團(tuán)隊(duì)開(kāi)始專(zhuān)門(mén)研究細(xì)胞治療。當(dāng)時(shí)加上他自己，團(tuán)隊(duì)總共8個(gè)人。
“雖然注冊(cè)了公司，但在金斯瑞內(nèi)部都是相對(duì)保密的，沒(méi)有公開(kāi)宣傳。而且金斯瑞當(dāng)時(shí)有1700多員工，七八個(gè)人的團(tuán)隊(duì)也不太引人注意?！狈稌曰⒒貞洠?dāng)時(shí)他把另一個(gè)事業(yè)部閑置的80平方米辦公室借來(lái)，2/3當(dāng)成辦公室，1/3改造成分子實(shí)驗(yàn)室，利用金斯瑞各項(xiàng)服務(wù)，設(shè)備則能借就借，行政事務(wù)等也都是金斯瑞幫忙處理。就這樣，范曉虎和團(tuán)隊(duì)埋頭開(kāi)發(fā)起了新藥。
2015、2016年，國(guó)內(nèi)能做CAR-T臨床試驗(yàn)的醫(yī)院并不多，大部分臨床醫(yī)生都沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)，而且國(guó)外報(bào)道中針對(duì)CD19靶點(diǎn)的CAR-T毒副作用都很大。
范曉虎一邊科研一邊找合作醫(yī)院，跑了好幾家醫(yī)院都不順利，最后想到自己是西安醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）畢業(yè)的。在同學(xué)群里求助之后，他找到了大學(xué)時(shí)同一個(gè)大班上課的趙萬(wàn)紅。最后，傳奇生物跟西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院簽了合作協(xié)議，也拿到了倫理批件，所有必要條件都達(dá)成之后就開(kāi)始了病人入組。
2016年3月，幾乎跟唯一競(jìng)品藍(lán)鳥(niǎo)生物的Abecma在同一時(shí)間，西達(dá)基奧侖賽也完成第1例病人的給藥。到2016年底已經(jīng)有了9個(gè)病人的數(shù)據(jù)，范曉虎很振奮，“大部分患者達(dá)到了完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，而且安全性可控，劑量也很小”。
在2016年蘇州血液學(xué)峰會(huì)上，趙萬(wàn)紅也報(bào)告了西達(dá)基奧侖賽的早期數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)就引起了國(guó)內(nèi)骨髓瘤專(zhuān)家的關(guān)注，因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)優(yōu)異很多專(zhuān)家都不相信：多發(fā)性骨髓瘤這么不可治愈的腫瘤，怎么可能有這么高的緩解率？與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)CAR-T公司對(duì)BCMA靶點(diǎn)的關(guān)注也多了起來(lái)。
“出海”
當(dāng)年，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)被當(dāng)作第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，如果要走新藥申報(bào)，只有國(guó)際市場(chǎng)這一條路。范曉虎想，那就走國(guó)際市場(chǎng)。
起先，金斯瑞的BD（商務(wù)拓展）同事帶著范曉虎去看理論上輻射整個(gè)東南亞的香港市場(chǎng)，打算在香港建生產(chǎn)設(shè)施。但香港一年只有幾十個(gè)多發(fā)性骨髓瘤病人，范曉虎覺(jué)得一定要到美國(guó)去。金斯瑞也認(rèn)可，覺(jué)得可以到美國(guó)去看看可行性，看能不能找到CRO和CMO（合同生產(chǎn)組織）。
2016年12月，范曉虎飛抵紐約，在紐瓦克機(jī)場(chǎng)和金斯瑞駐北美的BD同事匯合。兩人租了車(chē)，把新澤西和附近幾個(gè)州有GMP資質(zhì)、有細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的CMO拜訪了一遍，最后找到一家非營(yíng)利性的組織，能做病毒載體、能生產(chǎn)細(xì)胞，還能幫助聯(lián)系藥政顧問(wèn)。就這樣，傳奇生物憑借一點(diǎn)點(diǎn)資金開(kāi)始準(zhǔn)備在美國(guó)申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)（IND）。
2017年在ASCO大會(huì)上被美國(guó)記者問(wèn)及西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的臨床試驗(yàn)情況，范曉虎回答，underway（正在進(jìn)行）。
這也使得強(qiáng)生在后來(lái)的接觸中更加積極主動(dòng)，一家來(lái)自中國(guó)的小公司，自己已經(jīng)在美國(guó)找好了CRO、CMO，初生牛犢不怕虎地打算報(bào)CAR-T藥品的IND了。強(qiáng)生甚至主動(dòng)問(wèn)傳奇方面是否需要幫忙，哪怕達(dá)不成合作也表示愿意幫忙。
用范曉虎的話(huà)說(shuō)，天時(shí)地利人和之下，此后的一切都很順利：2018年3月，西達(dá)基奧侖賽在中國(guó)拿到首個(gè)細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)批件，同年5月在美國(guó)拿到IND許可。直至2022年3月1日，西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)獲批上市。
西達(dá)基奧侖賽的獲批是基于一項(xiàng)CARTITUDE-1研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。CARTITUDE-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行的1b/2期、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心的研究，旨在評(píng)估西達(dá)基奧侖賽治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，在美國(guó)的16個(gè)中心和日本的4個(gè)中心開(kāi)展。
中位隨訪21.7個(gè)月的臨床數(shù)據(jù)顯示，97名患者輸注了CAR-T，總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%，無(wú)進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。
“當(dāng)然，沒(méi)有任何一個(gè)戰(zhàn)略決定是完美的，我們要和合作方平等開(kāi)發(fā)就必須同樣要投入大量資本，而不光是產(chǎn)品和技術(shù)，分享知識(shí)產(chǎn)權(quán)。但我仍然覺(jué)得非常值得，（出海）這個(gè)決定是對(duì)的，給傳奇生物由生物科技公司成長(zhǎng)為真正的跨國(guó)藥企建立了地基?！狈稌曰⒄f(shuō)。
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