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日前，外媒報道全球基因測序霸主Illumina公司以 80 億美元（折合人民幣541.71億元）收購 Grail 的交易或被歐盟反壟斷監(jiān)管機構(gòu)否決。同時，這家總部位于加利福尼亞州圣地亞哥的公司將為滿足反壟斷問題做出讓步；包括向競爭對手提供下一代測序技術(shù)和設(shè)備的免版稅全球許可。
據(jù)悉，Illumina最早在2020年9月21日初次宣布了對GRAIL的收購案。并購完成后Illumina將獲得Grail公司旗艦產(chǎn)品Galleri血液測試的使用權(quán)，該測試用于診斷早期癌癥，在早期癌癥更容易治療。
但該公司在沒有等待歐盟方面批準的情況下于2021年8月完成了收購，隨后被告知保持Grail公司的獨立性，并由獨立的管理者管理Grail公司，直到監(jiān)管機構(gòu)以另一種程序完成調(diào)查。
01
癌癥早篩領(lǐng)頭羊
GRAIL最初在2016年由Illumina與幾家資本聯(lián)合出資創(chuàng)立，經(jīng)過了數(shù)年的發(fā)展已成為癌癥早篩領(lǐng)頭羊，去年公司推出了泛癌早篩產(chǎn)品Galleri，可檢測血液中的cfDNA的甲基化并對其進行測序，以此揭示潛在的癌癥信號。
據(jù)悉，Galleri的假陽性率低于1%，在檢測到癌癥信號時，還能以93％的準確度定位癌癥的組織起源。該產(chǎn)品主要用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查，可覆蓋50多種癌癥類型。
另外，Grail也入局了MRD領(lǐng)域，與安進、阿斯利康以及百時美施貴寶達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，和三家全球頂尖的制藥企業(yè)合作，共同研發(fā)基于ctDNA甲基化技術(shù)的MRD檢測產(chǎn)品。
累計完成超20億融資
Grail在2016年Illumina聯(lián)合幾家資本投入1億美元一同創(chuàng)辦后，隨后幾年完成了累計完成超20億美元的融資，創(chuàng)下癌癥早篩領(lǐng)域融資之最。
2017年3月，GRAIL宣布完成B輪首期融資，金額9億美元，由Arch Venture Partners 領(lǐng)投，強生、亞馬遜、Bristol-Myers Squibb、Celgene、McKesson Ventures、默克、騰訊控股和Varian醫(yī)療系統(tǒng)均在投資者名單中。
2017年6月，GRAIL與Cirina公司合并，Cirina成為GRAIL的營運附屬公司。Cirina是一家同樣專注于早期癌癥診斷的公司，由來自香港中文大學盧煜明教授及其同事趙慧君教授、陳君賜教授以及主要投資者德誠資本共同創(chuàng)建。兩家公司的合并，進一步鞏固了GRAIL的研究實力，為繼續(xù)開發(fā)全球商業(yè)性產(chǎn)品市場，包括歐美和亞洲各地奠定了重要的基礎(chǔ)。
2018年5月，GRAIL公司宣布完成了3億美元的C輪融資。該輪融資的領(lǐng)投方為匯橋資本，通和毓承與高瓴資本也共同參與領(lǐng)投，藍池資本、招商證券國際、CRFInvestment、黃浦江資本、工銀國際、紅杉資本中國以及藥明明碼等海內(nèi)外知名機構(gòu)也參與投資。
2020年9月9日，GRAIL宣布沖刺納斯達克，不到半個月后，就被Illumina收購"截胡"，原本的IPO之路戛然而止。
早篩領(lǐng)域里程碑Galleri
多癌種早期檢測產(chǎn)品Galleri用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查，具備一管血檢測50多種癌癥的能力，2019年5月被美國FDA批準為突破性設(shè)備（Breakthrough Devices），無論對于全球癌癥早篩領(lǐng)域，還是GRAIL公司來說，都稱得上是一個里程碑事件。
美國FDA突破性設(shè)備認證通常授予那些為癌癥等危及人類生命的疾病提供更有效診斷的產(chǎn)品設(shè)備，以通過加快醫(yī)療器械的開發(fā)、評估和評審，使其獲得授權(quán)，為病人和醫(yī)療健康服務提供方提供及時的服務。
Galleri是基于cfDNA甲基化的腫瘤檢測產(chǎn)品。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的腫瘤細胞破裂時，會釋放一種循環(huán)腫瘤 DNA （ ctDNA ），可通過將血源性 DNA 片段序列與已知腫瘤突變基因序列進行比對，以獲得更多腫瘤信息，這對腫瘤早期篩查、用藥等方面都具有臨床指導意義。
但難點在于血漿中 ctDNA 含量極低，且二代測序背景噪聲很高，腫瘤信號很容易完全淹沒在背景噪聲中，這就體現(xiàn)了捕捉技術(shù)的重要性。
因而除了有大量資金作靠背支持，還需要進行大量的臨床試驗
全行業(yè)規(guī)模最大的臨床試驗
一般的腫瘤NGS企業(yè)會選擇在開展腫瘤早篩的同時進行腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，從而實現(xiàn)更快速的商業(yè)化；而GRAIL則表現(xiàn)出了極大的“耐心”：選擇專注在腫瘤早篩領(lǐng)域，持續(xù)用大隊列的臨床研究收集數(shù)據(jù)來打磨產(chǎn)品。
CCGA檢測靶標選擇原理
2016年GRAIL啟動循環(huán)游離基因組圖譜（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）臨床研究。CCGA是一項前瞻性，觀察性，縱向臨床研究，旨在獲取血液中的基因組癌癥信號特征，從而甄別患有或未患有癌癥的人群。研究共包含三個子研究。
通過與多個學術(shù)中心合作，CCGA納入了15000余名患有（56%）或未患有（44%）癌癥的受試者。對他們使用全面的靶向panel和超深度測序策略對其血液樣本進行分析。該項目計劃追蹤受試者五年，重點比較健康人群與具有不同階段和類型癌癥患者中cfDNA模式的異質(zhì)性或多樣性。
2020年3月30日，GRAIL發(fā)布了CCGA（Circulating Cell-free Genome Atlas）項目研究成果。
結(jié)果表明，GRAIL基于液體活檢的cfDNA靶向甲基化分析方法可區(qū)分多階段的50多種癌癥，包括缺乏篩查指南的高死亡率癌癥和早期癌癥，特異性>99%，單一假陽性率
同時，該研究使用SEER數(shù)據(jù)庫中的信息來模擬早期癌癥檢測對癌癥死亡的影響。結(jié)果顯示，如果IV期癌癥中有三分之一在III期被診斷出來，三分之一在II期中被診斷出，三分之一在I期中被診斷出，預期癌癥死亡人數(shù)將減少24%。
02
風波再起，Illumina 收購案被歐盟否決
Illumina最早在2020年9月21日宣布了對GRAIL的收購案。擬80億美元收購GRAIL公司；以現(xiàn)金+股票形式完成，其中35億美元為現(xiàn)金，剩余45億美元將以Illumina普通股的形式交易。Illumina將擁有合并后高達93%的股份，而現(xiàn)有其他GRAIL股東則擁有剩余7%的股份。
而Illumina本身作為全球基因測序儀寡頭，曾一度占據(jù)全球70%的市場份額，90%的基因測序數(shù)據(jù)由其設(shè)備提供。Illumina收購GRAIL的消息一經(jīng)發(fā)布就引起了監(jiān)管部門的高度重視，美國和歐盟馬上對此展開了反壟斷調(diào)查。
FTC率先提起訴訟
Illumina作為美國唯一的DNA測序供應商，收購GRAIL的經(jīng)濟動機被懷疑。
美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）認為：Galleri測試可用于檢測多達50種癌癥，而目前這些類型的癌癥大部分都沒有早篩方式，這款測試產(chǎn)品可以拯救全世界數(shù)百萬人的生命。而收購將會導致GRAIL的競爭對手處于不利地位，從而阻礙了行業(yè)的競爭與創(chuàng)新，最終不利于消費者的權(quán)益保護，構(gòu)成行業(yè)壟斷。
FTC起訴書
據(jù)此FTC向美國哥倫比亞特區(qū)地區(qū)法院對Illumina提起訴訟，行政審判定于2021年8月24日。
Illumina“先斬后奏” ？
雖然Illumina和GRAIL都是美國公司，但在貿(mào)易全球化的大背景下，一旦出現(xiàn)行業(yè)壟斷，會波及全球。
歐盟委員會在2021年3月對合并法規(guī)進行了修正。法國根據(jù)新版《歐盟合并條例》第22條第1款（該條款“允許成員國對不屬于歐盟層面、但會影響單一市場內(nèi)貿(mào)易、尤其可能嚴重影響提出請求的成員國境內(nèi)競爭的合并提出審查要求”），對Illumina收購GRAIL一案提出了審查要求。在法國提出審查要求之后，比利時、希臘、冰島、荷蘭和挪威也提出了相同的審查要求。
2021年4月20日，歐盟委員會決定對Illumina收購GRAIL一案啟動審查程序，并表示對此交易合并案進行全面調(diào)查。7月22日，完成了初步審查，并將進一步開展第二輪審查。
2021年8月18日，基因測序巨頭Illumina宣布已經(jīng)完成對癌癥早期篩查公司GRAIL的收購。但歐盟委員會尚未完成對該項收購的實體審查，并宣布啟動一項新的反壟斷調(diào)查，以評估該項收購是否違反了《歐盟并購條例》第7條規(guī)定的“停止義務”。
根據(jù)《合并條例》第14條，歐盟委員會可以對故意或過失違反停止義務的公司處以罰款，最高可達公司總營業(yè)額的10%。
Illumina 的反駁
首先Illumina認為它沒有計劃在歐洲銷售Galleri，因此歐盟沒有資格對合并案進行審查。
GRAIL目前正在美國以950美元的價格出售Galleri測試，這項測試目前不在保險報銷范圍之內(nèi)。Illumina 在市場開發(fā)方面的經(jīng)驗將有助于加快市場的覆蓋和報銷。
GRAIL是由Illumina組建，GRAIL的第一批員工也來自Illumina，Illumina和GRAIL不是競爭對手，這是一個垂直收購。
Illumina向美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會和歐盟委員會承諾將采取這些補救措施：向美國/歐盟客戶保證長達12年的供應協(xié)議，并承諾在2025年前將每GB的測序價格降低40%。
歐盟否決
2022年7月13日，Illumina在歐盟對其80億美元現(xiàn)金加股票收購Grail的審查中敗訴，歐洲最高法院同意歐盟反壟斷監(jiān)管機構(gòu)有權(quán)采取適當舉措干預并購。
對此，Illumina則表示將向歐洲最高法院——歐盟法院提起上訴。但法官駁回了Illumina的申訴，即歐盟競爭執(zhí)法機構(gòu)的行動破壞并購過程中的法律確定性和合理預期的申訴。他們表示：“該公司未能證明它得到了準確、無條件和一致性保證，這些保證來自授權(quán)的且可靠的來源，比如引導他或她抱有理由充分的預期?！?/p>
Illumina讓步
近日，外媒再度報道，Illumina 曾在七月中旬做出讓步，以解決歐盟對其收購 Grail 的反壟斷擔憂，包括向競爭對手提供其部分專利的免版稅全球許可，并承諾不在歐洲對中國華大基因提起任何專利訴訟。其實早在 1 月份Illumina就曾做出讓步，包括降價和讓競爭對手繼續(xù)使用其技術(shù)，但未能說服歐盟反壟斷監(jiān)管機構(gòu)。
對此，歐盟反壟斷監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)征求了競爭對手和客戶的反饋意見，并要求在7月26日之前完成。在 9 月 12 日之前歐盟委員會預計將對此案作出決定。
Illumina 表示將繼續(xù)努力向歐盟委員會表明，該交易有利于競爭，符合歐洲和其他地區(qū)患者的最大利益。但有相關(guān)人士分析稱，該公司可能難以贏得歐盟反壟斷執(zhí)法機構(gòu)的支持，因為它只提供了范圍很窄的專利。
03
腫瘤早篩的千億市場
目前大多數(shù)致命的癌癥尚無可用的指南推薦的篩查方法，多數(shù)癌癥被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期。在癌癥擴散后才被診斷的患者中，五年生存率僅有21％，而在早期尚未擴散時就被診斷出的患者中，五年生存率則為89％。
近十年來全球肺癌發(fā)生率持續(xù)走高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年世界癌癥報告（World Cancer Report），2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，死亡病例996萬例，其中中國癌癥新發(fā)病例456.9萬例，死亡病例300.3萬例，分別占全球新發(fā)與死亡病例的23.7%與30.2%。中國已成為全球癌癥新發(fā)和死亡第一“大國”。
那么如果在早期發(fā)現(xiàn)超過50%的癌癥，可以每年在全世界挽救數(shù)百萬人的生命，并且大大降低侵襲性治療引起的發(fā)病率。近年來，隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，超千億美元癌癥檢測診斷市場也迎來了黃金發(fā)展時機，預計從 2022年到 2026 年，全球腫瘤早篩市場規(guī)模將維持12.1% 的復合年增長率，到 2026 年，腫瘤篩查檢測市場的體量將達到 3137 億美元。
從國內(nèi)來看，目前我國腫瘤早篩行業(yè)處于早期階段，潛在市場空間廣闊，同時根據(jù)國家《健康中國行動——癌癥防治實施方案（2019-2022年）》癌癥防治實施方案，到2022年和2030年，中國總體癌癥5年生存率應分別不低于43.3%和46.6%，基本實現(xiàn)癌癥高危人群定期參加防癌體檢。
預計國內(nèi)癌癥早篩市場規(guī)模將從2019年的184億美元增長至2030年的289億美元。至2025年，市場規(guī)模有望突破236億美元（約合人民幣1500億元）。未來隨著市場需求擴大、滲透率的提升和早篩產(chǎn)品的不斷推出等，市場有望進一步擴增。
——
Illumina收購 Grail 公司，從2020年到現(xiàn)在糾葛已久，其中最主要的原因是反壟斷調(diào)查遲遲未通過，對此Illumina也付出了一部分代價，若最終能成功收購，該公司或?qū)⑦M一步鞏固在 DNA 測序領(lǐng)域的霸主地位。但從相關(guān)人士的分析來看，并不樂觀。最終結(jié)果如何，我們拭目以待。
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