2022年9月2日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、定量生物學(xué)中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心羅冬根團(tuán)隊(duì)，在《Science Advances》發(fā)表題為“An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping”研究論文，報(bào)道了一種維持晝夜節(jié)律的新型電信號(hào)及其神經(jīng)機(jī)制。

晝夜節(jié)律由大腦主生物鐘協(xié)調(diào)控制，其核心為生物鐘基因及其蛋白間的負(fù)反饋產(chǎn)生周期為24小時(shí)的分子節(jié)律（獲2017年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。長久以來，領(lǐng)域內(nèi)普遍認(rèn)為主生物鐘自身就足以維持晝夜節(jié)律（1, 2）。羅冬根團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn)突破了該傳統(tǒng)理論。

(相關(guān)資料圖)

羅冬根團(tuán)隊(duì)首次發(fā)展了可記錄所有果蠅時(shí)鐘神經(jīng)元精細(xì)電活動(dòng)的方法（3），在本研究中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)展了果蠅大腦時(shí)鐘神經(jīng)元的四電極膜片鉗記錄技術(shù)（4），由此觀察到時(shí)鐘神經(jīng)元在全腦范圍內(nèi)產(chǎn)生同步的節(jié)律性動(dòng)作電位發(fā)放，并發(fā)現(xiàn)該同步發(fā)放完全依賴于主生物鐘外部的突觸輸入。通過大規(guī)模篩選上萬種果蠅品系，發(fā)現(xiàn)該節(jié)律性電活動(dòng)來自于一小群自發(fā)振蕩的神經(jīng)元，將之命名為xCEO (extra-Clock Electrical Oscillator)。通過遺傳學(xué)方法沉默xCEO的神經(jīng)活動(dòng)后，時(shí)鐘神經(jīng)元的晝夜節(jié)律性電活動(dòng)輸出完全消失，果蠅行為節(jié)律也隨之消失；恢復(fù)xCEO神經(jīng)活動(dòng)后，行為節(jié)律隨之恢復(fù)。由此，該工作揭示了大腦主生物鐘自身并不足以維持晝夜節(jié)律，而要通過整合xCEOs的內(nèi)源性腦振蕩輸入和自身分子鐘所調(diào)控的膜電位變化共同決定晝夜節(jié)律性的電活動(dòng)輸出。研究提示，內(nèi)源性腦振蕩信號(hào)維持晝夜節(jié)律可能是在昆蟲和哺乳動(dòng)物中都保守的生物鐘核心機(jī)制。

該研究鑒定了果蠅大腦內(nèi)的首群振蕩子神經(jīng)元，并揭示其在維持晝夜節(jié)律中的神經(jīng)機(jī)制（圖1）。該研究突破了傳統(tǒng)理論框架，更新了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)生物節(jié)律的認(rèn)識(shí)，也為研究大腦振蕩神經(jīng)信號(hào)的產(chǎn)生及其功能提供了新途徑。

羅冬根研究員為本文通訊作者；唐敏博士（PTN）、曹麗慧教授（首都醫(yī)科大學(xué)）、楊甜（2018級(jí)生科院博士生）為該文共同第一作者；馬思行（2020級(jí)生科院博士生）、荊碧洋博士、曉娜博士、徐爽（2020級(jí)生科院博士生）、冷康瑞（2021級(jí)生科院博士生）、前實(shí)驗(yàn)室成員李夢彤博士（Columbia University）和楊東博士（Scripps Institute）為本文做出重要貢獻(xiàn)。該研究獲國家自然基金委、科技部科技創(chuàng)新2030（腦計(jì)劃）、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京腦科學(xué)研究所聯(lián)合研究項(xiàng)目支持。

參考文獻(xiàn)

1. M. H. Hastings, E. S. Maywood, M. Brancaccio, Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nat Rev Neurosci19, 453-469 (2018).

2. A. Patke, M. W. Young, S. Axelrod, Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms.Nat Rev Mol Cell Biol21, 67-84 (2020).

3. M. T. Li, L. H. Cao, N. Xiao, M. Tang, B. W. Deng, T. Yang, T. Yoshii, D. G. Luo, Hub-organized parallel circuits of central circadian pacemaker neurons for visual photoentrainment in Drosophila. Nat Commun9, (2018).

4. ?M. Tang, L.H. Cao, T. Yang, S.X. Ma, B.Y. Jing, N. Xiao, S. Xu, K.R. Leng, D. Yang, M.T. Li, and D.G. Luo, An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping. Sci. Adv.?8,?eabo5506 (2022).

原文鏈接

https://doi.org/10.1126/sciadv.abo5506

課題組介紹

羅冬根

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員

北京大學(xué)IDG麥戈文腦科學(xué)研究所PI

北京大學(xué)定量生物學(xué)中心PI

北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心PI

研究領(lǐng)域

神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)核心目標(biāo)是闡明感知、行為和意識(shí)等產(chǎn)生的神經(jīng)機(jī)制。

羅冬根實(shí)驗(yàn)室利用果蠅、小鼠和非人靈長類等多種模式動(dòng)物，研究以上過程：1) 視覺“暗光”的分子機(jī)制 (Science, 2011; Nature Neuroscience, 2008; Current Biology, 2020); 2) 嗅覺雙相編碼等新機(jī)制 (PNAS, 2016;?Nature Communications, 2017); 3) 機(jī)械感知對(duì)進(jìn)食的調(diào)控 (Science Advances, 2019); 4) 生物鐘的神經(jīng)機(jī)制?(Nature Communications, 2018; Science Advances, 2022）。

實(shí)驗(yàn)室發(fā)展了國際前沿的神經(jīng)電生理技術(shù)（包括活體果蠅腦的四電極膜片鉗記錄），結(jié)合腦連接組、分子遺傳、光遺傳和雙光子鈣成像等前沿技術(shù)，揭示大腦產(chǎn)生感知和行為的基本規(guī)律。目前，研究課題包括：(1) 感覺信號(hào)編碼和加工的神經(jīng)機(jī)制；(2) 進(jìn)食、交配等本能行為的神經(jīng)機(jī)制; (3) 生物鐘和睡眠的神經(jīng)機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)常年招聘博士后、專職科研人員和科研助理，并招收博士研究生。歡迎有志青年加入。

報(bào)道來源：北京大學(xué)IDG麥戈文腦科學(xué)研究所

關(guān)鍵詞： 晝夜節(jié)律