癌癥能被治愈嗎?這是癌癥領(lǐng)域的終極“天問”，也是無數(shù)癌癥患者和專業(yè)醫(yī)生想要征服的生命“珠峰”。
癌癥被稱為“眾病之王”，國家癌癥中心最新一期統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，到2015年中國惡性腫瘤患者數(shù)量約392.9萬人，惡性腫瘤死亡占中國居民全部死因的23.91%，每年在中國惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億元。
癌癥歷史悠久，早在公元前400年希臘歷史學(xué)家希羅多德撰寫的《Histories》中便有所記載，經(jīng)歷千年仍未被戰(zhàn)勝。但當(dāng)下，可能治愈癌癥的“神藥”CAR-T已經(jīng)現(xiàn)身中國，雖售價高達數(shù)百萬元，但療效顯著，正在中國抗癌藥領(lǐng)域默默掀起一場變革浪潮。
有望治愈癌癥的“神藥”
2020年5月10日，美國女孩艾米莉(EmilyWhitehead)和過去8年一樣，在網(wǎng)上發(fā)布了一組對比照。時過境遷，照片中的年數(shù)不斷增加，不變的則是核心關(guān)鍵詞“無癌生存(cancer free)”和艾米莉燦爛的笑容。
2012年4月，艾米莉身患名為急性淋巴細胞白血病(ALL)的惡性腫瘤，連續(xù)兩次復(fù)發(fā)命懸一線，她的父母找到費城兒童醫(yī)院，讓她入組了諾華CD19靶點CAR-T細胞免疫療法Kymriah的I期臨床試驗。Kymriah對艾米莉所患的癌癥療效顯著，由此，艾米莉成為第一個被CAR-T細胞免疫療法治愈的癌癥患兒。
時隔8年，艾米莉依然快樂地生活著，而CAR-T則已經(jīng)從實驗室走入商業(yè)化，從海外“傳說”轉(zhuǎn)為落地中國。
CAR-T療法，英文全稱為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞療法。根據(jù)醫(yī)學(xué)科普自媒體菠蘿因子的解釋，CAR-T是一種出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。
CAR-T療法，盡管存在細胞因子釋放風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等負面反應(yīng)，且目前僅適應(yīng)于血液瘤而非實體瘤，但因具備治愈癌癥的潛力，而備受產(chǎn)業(yè)關(guān)注。
“在CAR-T出現(xiàn)之前，復(fù)發(fā)或難治急性淋巴細胞白血病是沒有任何有效藥物的絕癥，而單次單藥的CAR-T治療可能實現(xiàn)超過80%的有效率，這是傳統(tǒng)藥物難以企及的。” 專注CAR-T領(lǐng)域的藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼CEO何霆博士說到。
迄今為止，全球已經(jīng)有3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是2017年獲得美國藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)上市諾華旗下的Kymriah及凱特(Kite，已經(jīng)被吉利德收購)旗下的Yescarta，2020年獲得FDA批準(zhǔn)上市凱特旗下的Tecartus，這3款產(chǎn)品中在中國進展最快的Yescarta已經(jīng)提交上市申請，進入上市最后沖刺。
CAR-T作為全新的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)域，中國企業(yè)實現(xiàn)了與美國企業(yè)在同一起跑線上競技，中國的CAR-T產(chǎn)業(yè)活躍度也僅次于美國。全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示,截至2020年10月28日，中國登記在冊的CAR-T臨床試驗項目總共394個，美國登記在冊的CAR-T臨床試驗項目總共429個，中美臨床試驗數(shù)目相差不大。
隨著首款CAR-T產(chǎn)品在中國進入商業(yè)化，CAR-T產(chǎn)業(yè)在中國全面升溫，而競爭與沖突也隨著而來。已經(jīng)上市CAR-T數(shù)百萬元的“天價”，CAR-T產(chǎn)業(yè)競爭為“紅海”還是“藍海”的爭議，CAR-T“雙軌制”監(jiān)管的不確定性……作為全新的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，CAR-T面臨著各種挑戰(zhàn)，但對參與的創(chuàng)業(yè)者和資本而言，也意味著機會，更意味著可能彎道超車，走在世界技術(shù)前沿。
天價藥有望走下“神壇”
CAR-T療法聞名于世，除了能夠治愈癌癥的潛力，更在于其數(shù)百萬的“天價”。
2017年上市的兩款CAR-T療法Kymriah和Yescarta售價分別高達47.3萬美元和37.3萬美元，而經(jīng)過醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《JAMA Oncology》的測算，加上其他管理成本，Kymriah和Yescarta總費用將達到51.0963萬美元和40.2647萬美元。
高昂的費用，使得已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品在全球的銷售額雖不斷增長，卻并未成為銷售額過10億美元的“爆款”產(chǎn)品(Blockbuster drug)。
諾華年報顯示，CAR-T產(chǎn)品Kymriah在2018年和2019年全球銷售額分別僅為7600萬美元和2.78億美元，雖然銷售額實現(xiàn)365.79%的同比增長，但低于市場預(yù)期。而吉利德年報顯示，CAR-T產(chǎn)品Yescarta在2018年和2019年全球銷售額分別為2.64億美元及4.56億美元，2019年銷售額同比增長達到72.7%。
Yescarta已經(jīng)借由凱特和復(fù)星醫(yī)藥成立的合資公司復(fù)星凱特來到中國。2020年2月24日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品益基利侖賽注射液(Yescarta)的上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理。2020年3月5日，益基利侖賽注射液上市申請被納入優(yōu)先審評審批。
益基利侖賽注射液雖然未公布最終定價，但基于Yescarta在美國數(shù)百萬元的價格，其價格應(yīng)當(dāng)不菲。如此“天價”的CAR-T產(chǎn)品，有沒有可能走下“神壇”平民化?
“相比海外產(chǎn)品，國產(chǎn)CAR-T的成本有希望大幅下降。而且我認為未來有進一步下降的空間，比如讓更多原材料、設(shè)備實現(xiàn)國產(chǎn)化。”藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼CEO何霆博士說到。
“CAR-T畢竟是一個全新的技術(shù)，現(xiàn)階段最主要的是證明藥物的安全性和有效性。隨著競爭加劇，大家都會想辦法去降低成本，CAR-T一定會越來越便宜。” 何霆博士說到。
CAR-T競爭才剛剛開始
作為新生的技術(shù)領(lǐng)域，中國CAR-T產(chǎn)業(yè)熱度比肩美國，登記在冊的臨床試驗數(shù)量近400個。伴隨復(fù)星凱特旗下CAR-T產(chǎn)品基利侖賽注射液和藥明巨諾旗下的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽注射液獲得國家藥監(jiān)局受理，中國的CAR-T產(chǎn)業(yè)也逐漸進入到商業(yè)化階段，進度靠前的廠商已經(jīng)浮出水面。
相對于PD-1抗癌靶向藥，CAR-T雖然也屬于腫瘤免疫療法，但由于獲批適應(yīng)癥多為血液瘤領(lǐng)域并非廣譜適用多種血液瘤和實體瘤，且價格高昂，市場有觀點認為其市場空間相對受限，面臨同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，已經(jīng)是競爭“紅海”。
2019年4月，哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍教授在接受媒體采訪時曾經(jīng)表示，由于可期的利潤空間被壓縮，CAR-T100多個廠家報批臨床試驗，已經(jīng)退出了20幾個。
復(fù)星凱特CEO王立群此前在接受采訪時也曾表示，CAR-T領(lǐng)域扎堆的現(xiàn)象確實比較嚴(yán)重，扎堆企業(yè)百分之七八十都集中在CD19這個靶點布局CAR-T，相應(yīng)的市場競爭會很激烈。但很多企業(yè)之所以布局這個靶點并不完全是抱著商業(yè)化的目的，也有可能是抱著在CAR-T領(lǐng)域嘗試的心態(tài)，畢竟CD19 CAR-T是衡量產(chǎn)業(yè)化能力的金標(biāo)準(zhǔn)。
但也有觀點認為，CAR-T產(chǎn)業(yè)在中國才剛剛起步，競爭遠未到激烈的程度。何霆博士表示，有很多競爭對手并不意味著沒有發(fā)展空間，CAR-T在中國還沒有到大規(guī)模商業(yè)化競爭的階段，目前國內(nèi)拿到CD19靶點CAR-T臨床試驗批件并且真正已經(jīng)開始做臨床I期、II期試驗的屈指可數(shù)，II期臨床和NDA是很有挑戰(zhàn)的，所以看5年之內(nèi)，能夠站在中國市場中的CAR-T產(chǎn)品，數(shù)量可能并不多。
事實上，進入到2020年，CAR-T在中國的熱度并未降溫，高額融資事件不斷。2020年，兩家CAR-T企業(yè)傳奇生物及永泰生物成功IPO，而藥明巨諾IPO申請已經(jīng)通過港交所聆訊，外電引述消息人士指出，藥明巨諾擬募資23.25億元，預(yù)期于2020年11月3日掛牌，更多CAR-T企業(yè)也已經(jīng)在2020年完成了新一輪融資。
何霆博士認為，雖然大公司和合資公司在CAR-T領(lǐng)域有“高大上”的合作伙伴，存在優(yōu)勢，但不可能面面俱到，創(chuàng)業(yè)公司仍然有很大機會。
“我們這種創(chuàng)業(yè)公司，一開始自己琢磨，一點點去研發(fā)，走了一條比較艱難的道路，但這條路走通了對于我們而言有著非常大的意義。” 何霆說到。
CAR-T商業(yè)化空間
CAR-T產(chǎn)業(yè)之所以吸引不少成熟大企業(yè)、創(chuàng)業(yè)企業(yè)和資本進入賽道參與研發(fā)競爭，很大程度在于其商業(yè)前景存在爆發(fā)式增長的機會。
目前，CAR-T相較于PD-1靶向抗癌藥而言更加小眾、冷門，其障礙有幾點：首先，CAR-T目前獲批上市使用的皆是血液瘤適應(yīng)癥而非實體瘤;其次，CAR-T目前多用于無藥可用時的腫瘤末線治療而非一線治療，同時也有不良反應(yīng)方面的風(fēng)險;與此同時，CAR-T治療必須使用患者自體免疫細胞回輸，沒有通用型CAR-T異體輸入實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，造價高昂;再次，CAR-T可能變?yōu)榘此幒桶瘁t(yī)療技術(shù)雙軌監(jiān)管，目前仍在征求意見階段，這樣的政策不確定性對CAR-T實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化可能不利。
而這幾點障礙中任何一點有所突破，都能使得CAR-T的商業(yè)化前景出現(xiàn)爆發(fā)式增長的機會。
公開資料顯示，腫瘤可分為血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)和實體瘤(如肺癌、胃癌等)兩大類，而后者占據(jù)了近90%的腫瘤發(fā)病類型。目前，CAR-T主要用于血液瘤方面，實體瘤還處于探索階段，有觀點認為這限制了CAR-T商業(yè)前景。
“小適應(yīng)癥不一定沒有大市場，一些比我們目前做的復(fù)發(fā)或難治CD19陽性的非霍奇金淋巴瘤更小的適應(yīng)癥也曾誕生過‘爆款’產(chǎn)品。比如蟬聯(lián)全球藥品銷售額榜單榜首多年的‘藥王’來那度胺，所針對的多發(fā)性骨髓瘤就是小適應(yīng)癥，發(fā)病率連前10都排不到，諾華的格列衛(wèi)也曾坐過腫瘤藥全球銷售的頭把交椅，所針對的費城染色體陽性慢性髓性白血病也是小適應(yīng)癥。” 何霆博士說到。
而事實上，已經(jīng)有企業(yè)在CAR-T用于實體瘤治療上實現(xiàn)突破。2019年1月28日，科濟生物在CAR-T產(chǎn)品用于治療GPC3陽性實體腫瘤的臨床試驗申請通過了國家藥監(jiān)局默示許可。2020年8月20日，科濟生物CAR-T產(chǎn)品用于治療CLDN18.2陽性實體腫瘤的臨床試驗申請通過了國家藥監(jiān)局默示許可。更多CAR-T企業(yè)，也正在進行CAR-T治療實體瘤的早期研究。這意味著中國的CAR-T用于實體瘤已經(jīng)從早期研究，進入到臨床試驗階段。
與此同時，CAR-T也正在向腫瘤前線治療、通用型方向躍進。2020年5月27日，博雅輯因與藝妙神州宣布將合作研發(fā)用于治療癌癥的通用型CAR-T療法。
“通用型CAR-T可能是一個顛覆性的技術(shù)。和博雅輯因的合作如果能夠成功，未來將能夠使用來自健康供者的細胞標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化地生產(chǎn)CAR-T細胞制劑，而不需要為每個患者單獨去生產(chǎn)他自己的CAR-T細胞制劑，這會有效降低生產(chǎn)成本，放大CAR-T產(chǎn)能，提高CAR-T的可及性和可支付性。” 何霆博士說到。
除此之外，各家企業(yè)也在嘗試將CAR-T由腫瘤末線無藥可救時使用向前線推進臨床試驗，使得更多癌癥病人能夠在病情早期使用CAR-T產(chǎn)品。在政策、治療領(lǐng)域、生產(chǎn)技術(shù)等多個維度可能實現(xiàn)突破的情況下，CAR-T在中國的未來不單是小眾的技術(shù)領(lǐng)域，而完全有機會成為爆發(fā)式增長的產(chǎn)業(yè)，畢竟這場剛剛開始的“馬拉松”才跑了5公里，商業(yè)化空間仍然可期。
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